Сюжет разворачивается после событий аниме «Уличный боец 2». Рю продолжает странствовать по разным странам. Кен сосредоточен на управлении семейным бизнесом. Гайл и Чунь Ли начинают расследование деятельности преступной организации «S.I.N.». В ходе работы они выходят на след загадочного проекта, связанного с биологическими экспериментами. Расследование приводит героев к столкновению с новыми противниками, которые используют технологические разработки организации. Рю оказывается втянут в конфликт